EXOMA CLÍNICO TRÍO: UNA HERRAMIENTA MUY VALIOSA EN EL DIAGNÓSTICO GENÉTICO

La secuenciación del exoma trío es una técnica utilizada en genética que implica la secuenciación del exoma de un trío familiar. Un trío familiar generalmente consiste en dos progenitores (madre y padre) y su hijo o hija afectado por una enfermedad o afección genética.

El exoma se refiere a la parte del genoma humano que contiene todos los exones, que son las regiones del ADN que codifican para proteínas. Aunque el exoma representa solo alrededor del 1-2% del genoma completo, contiene la mayoría de las variantes genéticas conocidas que están asociadas con enfermedades.

En la secuenciación del exoma trío, se secuencia el exoma completo de cada uno de los tres miembros del trío familiar. Esto implica determinar el orden exacto de las bases de ADN en los exones de los genes. Luego, se comparan las secuencias genéticas entre los miembros del trío para identificar las variantes genéticas heredadas y buscar posibles explicaciones para la condición genética del hijo o hija afectado.

Al secuenciar el exoma de los progenitores y el hijo o hija afectado, es posible identificar mutaciones genéticas específicas que podrían haber sido transmitidas de los padres al hijo/a y que podrían estar relacionadas con la enfermedad o afección en cuestión. Esto puede proporcionar información valiosa para el diagnóstico, la predicción del riesgo de enfermedades futuras y el asesoramiento genético. También puede ayudar en la comprensión de los mecanismos subyacentes de la enfermedad y en la investigación de posibles terapias o tratamientos.

La secuenciación del exoma trío ofrece varios beneficios en el ámbito del diagnóstico genético y la comprensión de enfermedades hereditarias:

Diagnóstico preciso: La secuenciación del exoma trío puede proporcionar un diagnóstico más preciso de enfermedades genéticas. Al secuenciar los exomas de los progenitores y el hijo/a afectado/a, se pueden identificar las variantes genéticas heredadas y las variantes de novo que están relacionadas con la enfermedad. Esto permite un diagnóstico más preciso y una mejor comprensión de la causa genética subyacente.

Identificación de variantes de novo: La secuenciación del exoma trío es especialmente útil para identificar variantes de novo, es decir, mutaciones genéticas que ocurren por primera vez en el hijo/a afectado/a y no están presentes en los progenitores. Estas variantes pueden ser responsables de la enfermedad y proporcionar información relevante para el diagnóstico y el manejo clínico.

Predicción del riesgo de recurrencia: Al secuenciar los exomas de los progenitores y el hijo/a afectado/a, se puede evaluar el riesgo de recurrencia de la enfermedad en futuros embarazos. Esto permite brindar asesoramiento genético más preciso y apoyar la toma de decisiones informada sobre la planificación familiar.

Mejor comprensión de las enfermedades genéticas: La secuenciación del exoma trio contribuye a una mejor comprensión de las enfermedades genéticas y los mecanismos subyacentes. Al identificar las variantes genéticas responsables de la enfermedad, se pueden investigar los procesos biológicos y las vías metabólicas afectadas. Esto puede ayudar en el desarrollo de terapias dirigidas y enfoques terapéuticos más efectivos.

Asesoramiento genético más completo: La secuenciación del exoma trío proporciona una mayor cantidad de información genética que se puede utilizar para el asesoramiento genético. Los resultados obtenidos pueden ayudar a las familias a comprender mejor el riesgo de recurrencia de la enfermedad, tomar decisiones informadas sobre la planificación familiar y recibir recomendaciones específicas para el manejo y el seguimiento clínico.

Descubrimiento de nuevas variantes genéticas: La secuenciación del exoma trío también puede contribuir al descubrimiento de nuevas variantes genéticas asociadas con enfermedades. Estas variantes pueden ampliar el conocimiento científico sobre las bases genéticas de las enfermedades y tener implicaciones en la investigación y el desarrollo de terapias.

¿Cómo se analizan los datos generados tras la secuenciación en un estudio de exoma trío?

El análisis de los datos del exoma trío para identificar variantes genéticas relevantes implica una serie de pasos bioinformáticos y de interpretación, entre los que se incluye:

1. Alineación y mapeo de secuencias: Los datos de secuenciación generados a partir de los exomas de los tres miembros del trío se alinean y mapean a un genoma de referencia utilizando algoritmos bioinformáticos. Esto implica buscar similitudes entre las secuencias obtenidas y la secuencia de referencia para cada región del exoma.

2. Variant Calling: Se identifican las variantes genéticas presentes en los exomas de los tres miembros del trío. Esto incluye variantes de un solo nucleótido (SNVs), inserciones y deleciones (indels) y variantes estructurales más grandes, como duplicaciones o inversiones.

3. Filtrado de variantes: Las variantes identificadas se filtran utilizando diferentes criterios para reducir el número de variantes irrelevantes. Esto puede incluir filtros como la frecuencia en la población general, la predicción del impacto funcional, la conservación evolutiva y la relevancia clínica previamente establecida.

4. Comparación de variantes: Se comparan las variantes genéticas identificadas en los exomas del hijo/a afectado/a con las variantes presentes en los exomas de los progenitores. Se buscan variantes heredadas que puedan estar asociadas con la enfermedad o afección del hijo/a.

5. Análisis de variantes de novo: Se identifican las variantes de novo, es decir, las variantes que aparecen en el hijo/a afectado/a pero no están presentes en los progenitores. Estas variantes se evalúan cuidadosamente, ya que podrían ser responsables de la enfermedad.

6. Interpretación clínica: Las variantes genéticas identificadas se interpretan en el contexto clínico. Se analiza la evidencia disponible en bases de datos genéticas, literatura científica y bases de conocimientos genéticos para evaluar la relevancia de las variantes en la enfermedad o afección en cuestión. Esto incluye considerar factores como la función del gen, la evidencia de asociación con la enfermedad y la coherencia con los síntomas clínicos.

7. Informe de resultados: Se genera un informe que resume las variantes genéticas identificadas y su posible relación con la enfermedad. Se proporciona información sobre el diagnóstico, el pronóstico y las implicaciones para la familia, así como recomendaciones de seguimiento y asesoramiento genético.

El análisis del exoma trío puede ser útil en una amplia variedad de patologías y condiciones médicas, como son las enfermedades genéticas raras, los trastornos del desarrollo y retraso cognitivo, las enfermedades neurológicas hereditarias y las enfermedades cardiovasculares hereditarias entre otras. En todos estos casos el estudio ayuda a identificar variantes genéticas asociadas con estas condiciones y proporciona información para un manejo clínico adecuado. No obstante, la utilidad y el alcance del análisis pueden variar dependiendo del contexto clínico, los síntomas del paciente y las características familiares. Por lo que un asesoramiento genético adecuado es esencial para determinar la relevancia y la aplicación del análisis en cada caso específico.

¿Cuáles son actualmente las limitaciones de los estudios de exoma trío?

A pesar de sus ventajas, esta técnica también tiene algunas limitaciones y desafíos que deben tenerse en cuenta. Algunas de las principales son:

-Complejidad de la interpretación: El análisis de los datos del exoma trío implica una interpretación compleja de las variantes genéticas identificadas. La identificación de variantes de significado clínico incierto o variantes de novo con relevancia clínica puede ser un desafío y requiere experiencia y conocimientos en genética y genómica clínica.

-Variabilidad de penetrancia y expresión fenotípica: La relación entre las variantes genéticas y el fenotipo clínico puede ser compleja. Algunas variantes pueden tener una penetrancia variable, lo que significa que pueden manifestarse de manera diferente en diferentes individuos o incluso en miembros de la misma familia. Además, la expresión fenotípica de una variante genética puede ser influenciada por otros factores genéticos o ambientales, lo que dificulta la interpretación precisa.

-Variabilidad de cobertura y detección de variantes: La secuenciación del exoma no cubre todas las regiones del genoma con igual eficiencia, lo que puede llevar a la falta de detección de ciertas variantes genéticas relevantes en regiones mal cubiertas. Además, algunas variantes pueden ser difíciles de detectar debido a limitaciones técnicas, como las regiones con alta homología.

-Limitaciones en regiones no codificantes: La secuenciación del exoma se centra en las regiones codificantes del genoma, lo que significa que puede haber limitaciones en la detección de variantes genéticas en regiones no codificantes, como regiones reguladoras o regiones intrónicas que también pueden tener un impacto en la función génica.

-Posibilidad de no identificar la causa genética: A pesar de una exhaustiva secuenciación del exoma trío, aún existe la posibilidad de que la causa genética de una enfermedad no sea identificada. Esto puede deberse a la presencia de variantes en regiones no codificantes, variantes de novo de significado desconocido o factores genéticos y ambientales desconocidos que contribuyan a la enfermedad.

-Costo y accesibilidad: La secuenciación del exoma trío puede ser costosa y puede requerir acceso a servicios genéticos especializados y a expertos en bioinformática para el análisis y la interpretación de los datos.

A pesar de estas limitaciones, la secuenciación del exoma trío sigue siendo una herramienta poderosa para el diagnóstico genético y la comprensión de enfermedades hereditarias. Sin embargo, es fundamental realizar una evaluación cuidadosa de cada caso y considerar otras opciones de pruebas genéticas cuando sea necesario para obtener un diagnóstico preciso y completo.

 

Dra. Carmen Entrala Bernal, Directora Técnica en Lorgen GP