Bases genéticas de la enfermedad:
El Asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la diabetes, hipertensión arterial, obesidad, etc., pertenecen al grupo de enfermedades comunes complejas. Este grupo de enfermedades se caracterizan básicamente por requerir la acción combinada de agentes externos y de genes de susceptibilidad individual que intervienen en determinadas rutas metabólicas, sin que ninguno de estos elementos por sí solos sea capaz de causar enfermedad. Los componentes externos suelen actuar durante muchos años sobre unos sistemas metabólicos regulados por “genes de susceptibilidad”. Estos genes se caracterizan por ser polimorfos, es decir, por tener varias formas alélicas alternativas.
Es indudable que del estudio de la genómica funcional se derivarán en un futuro próximo la identificación de dianas terapéuticas frente a las que desarrollar nuevos tratamientos, y mejores sistemas de clasificación nosológica, así como nuevos y mejores sistemas de diagnóstico y pronóstico.
Farmacogenética del asma.
De la misma manera que la presentación y evolución clínica de la enfermedad asmática es polimorfa, asimismo lo es su grado de respuesta al tratamiento. Los aspectos genéticos pueden ser también claves en este aspecto.
Los antileucotrienos son los agentes mejor estudiados en este sentido. Su eficacia terapéutica varía ampliamente y se estima según el tipo de pacientes entre un 50 y un 70% de los casos. Se han descrito diversos polimorfismos en las secuencias de las regiones promotoras de los genes codificantes de dos enzimas claves en la ruta de la síntesis de los leucotrienos –la 5-lipooxigenasa (ALOX5) y la LTC4 sintetasa, cuya presencia se asocia a importantes diferencias en la eficacia de algunos fármacos antileucotrienos.
Otro grupo de agentes antiasmáticos en el que también se han descrito diversos ejemplos de polimorfismos genéticos asociados con diferentes respuestas al tratamiento es el de los Beta-2 adrenérgicos. Hasta el momento se han descrito 13 SNP en el gen receptor de los B2-adrenérgicos, varios de los cuales son silentes. Estudios recientes han demostrado que estos polimorfismos marcan también diferencias en la respuesta clínica a los fármacos de este grupo. Por otra parte, es interesante resaltar que el gen codificante del receptor beta-2 adrenérgico se ha localizado en la región cromosómica 5q, una de las más reiteradamente asociadas al asma. En algunos estudios se ha establecido la correlación entre diversas variantes de este gen, la hiperreactividad bronquial y la gravedad clínica del la enfermedad.
La eficacia de los glucocorticoides también parece estar sujeta a varios determinantes genéticos. Por ejemplo, en pequeños grupos familiares con asma resistente al tratamiento se ha descrito una mutación puntual que altera la conformación de la zona de unión del receptor, reduciendo la afinidad del mismo por el ligando.
El estudio genético de pacientes con un perfil clínico semejante, en los que se presentan los aspectos más graves de la enfermedad, de sus familiares directos, nos ayudará a determinar la posible existencia de patrones genéticos específicos que puedan relacionarse con la evolución y comportamiento clínico del Asma Grave Persistente.
Concretamente nos proponemos secuenciar una región de aproximadamente 234 pares de bases (pb) en las que se incluyen los polimorfismos en las posiciones 16 (Arg/Gly) y 27 (Gln/Glu) del gen ADBR2 (Beta-2-adreno-receptor, o receptor beta-2 adrenérgico), dado que la variabilidad en las mencionadas posiciones se ha relacionado con ciertas características clínicas del asma, llegando incluso a deducirse que ciertos haplotipos del gen ADRB2 pueden conferir susceptibilidad genética al asma.
En segundo lugar, pretendemos secuenciar la región del gen que codifica la citoquina IL-4, también localizado en la región 5q. La IL-4 tiene funciones inmunomoduladoras, relacionadas con la regulación de la producción de IgE. Se han identificado dos polimorfismos (SNPs) en las regiones C-589T y C-33T. El polimorfismo C-589T parece tener una estrecha relación con los niveles de IgE y la hiperreactividad bronquial.
Por ultimo, hemos elegido también como diana de estudio el gen que codifica la expresión del factor de transformación del crecimiento (TGF-β). Se ha demostrado que pacientes de cualquier edad con Asma Grave y eosinofilia persistente, presentan niveles elevados de factor de TGF- β, y específicamente TGF-β2, así como de la enzima 15 Lipooxigenasa (LO) y sus productos, ácido 15 hidroxieicosatetraenoico (15-HETE). La presenciad e dichos productos se relaciona con la generación de procesos de fibrosis y remodelado bronquial en los pacientes con Asma Grave.
Complementaremos el estudio haciendo un seguimiento clínico prospectivo a un año en todos los pacientes estudiados y sus familiares, para determinar la relación entre la evolución clínica y la respuesta al tratamiento con los determinantes genéticos.
Objetivos Principales:
- Determinar la existencia de características genéticas comunes en individuos afectos de Asma Grave Persistente.
- Determinar la relación entre los determinantes genéticos, la evolución clínica y la respuesta al tratamiento.
Objetivos Secundarios:
– Estudiar si existen patrones genéticos comunes en familiares directos de pacientes con Asma Grave Persistente.
– Estudiar difierencias genéticas en pacientes con Asma Grave Persistente y pacientes con distintos tipos de gravedad del asma.
– Desarrollar técnicas de secuenciación directa para detectar otras posibles variaciones genéticas en los genes a estudiar.
Participantes: Hospital Universitario Virgen de las Nieves (Dr. Pedro J. Romero Palacios) y Lorgen.
ORGANISMO FINANCIADOR: Instituto de Salud Carlos III
Nº de Identificación del expediente: PI070702
Duración: 2010-2012
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