NUEVAS TECNOLOGÍAS EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
El campo de la neuropatía hereditaria, más conocida como la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT), ha experimentado avances significativos en los últimos años gracias a la tecnología de secuenciación masiva (NGS). En esta publicación repasaremos los recientes avances logrados en la detección de variantes genéticas en el gen de la sorbitol deshidrogenasa como responsables de CMT de tipo axonal y herencia recesiva; la ampliación de los fenotipos atribuibles a genes como el SPTLC1, y la aparición de nuevos y esperanzadores tratamientos que habrían sido inimaginables hace solamente 10 años.
¿QUÉ ES LA ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH?
La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) conforma un grupo heterogéneo de neuropatías periféricas desmielinizantes hereditarias que suelen comenzar entre los 10-20 años, y se caracterizan por producir debilidad y atrofia distal, pérdida sensorial, deformidades en los pies, y una baja velocidad de conducción nerviosa. Hoy en día, se han identificado más de 100 genes como causantes de dicha alteración, lo que ha dado lugar a diversos subtipos de la enfermedad, dependiendo del patrón de herencia, agresividad, sintomatología, etc. Gracias al desarrollo de la tecnología de secuenciación masiva (NGS), el número de pacientes que han recibido un diagnóstico genético en la última década ha pasado de un 10% a casi un 45%.
EL GEN SORD, CLAVE PARA EL TRATAMIENTO DE CMT AXONAL RECESIVA
Recientemente, se ha descubierto que la aparición de variantes genéticas en el gen SORD (gen involucrado en la producción de la enzima Sorbitol Reductasa) son la causa más común de Neuropatía motora axonal recesiva, al encontrarse dicho gen involucrado en la ruta del Poliol, encargada de convertir la glucosa en sorbitol gracias a la enzima aldosa reductasa, para luego sufrir una oxidación y producir fructosa mediante la enzima sorbitol reductasa (SORD).
Es por ello, que la aparición de variantes genéticas en el gen SORD provocan una disminución de la función en la enzima sorbitol reductasa, y con ello un aumento de los niveles de sorbitol en sangre y tejidos, provocando toxicidad neuronal y con ello el resto de sintomatología propia de la enfermedad.
Junto a este hallazgo, también ha aparecido un prometedor avance terapéutico para dicha patología, en forma de inhibidores de la aldosa reductasa. Medicamentos como el Epalrestat y el Ranirestat, utilizados actualmente para retardar la progresión de la neuropatía diabética, han pasado a ser una opción viable en el tratamiento de CMT asociada a SORD, al conseguir una disminución de los niveles de sorbitol y conseguir así retrasar el avance de la enfermedad.
LA REGULACIÓN DE EXPRESIÓN DEL GEN PMP22, NUEVA DIANA TERAPÉUTICA CONTRA EL CMT1A
La CMT1A es el subtipo más común de CMT1, ya que engloba más del 80% de los casos de CMT desmielinizante. La principal causa de esta patología viene dada por la duplicación del brazo corto del cromosoma 17, que contiene el gen PMP22. Una deleción de la misma región cromosómica provoca una neuropatía hereditaria con riesgo de parálisis por presión (HNPP). Ambas patologías se deben a la gran sensibilidad que poseen los nervios periféricos a las variaciones en la expresión del gen PMP22, por lo que una estrategia terapéutica obvia sería reducir la expresión de este gen.
Esta reducción de expresión se intentó llevar a cabo en un primer momento utilizando silenciadores de la transcripción de este gen, como pueden ser el AMPc y el ácido ascórbico, sin llegar a obtener resultados significativos.
Sin embargo, recientemente ha aparecido una nueva estrategia terapéutica para el CMT1A mediante el uso de DNA sintético y moléculas de RNA silenciadoras (siRNA), siendo capaces de suprimir la expresión del RNA del PMP22. Esto ya ha sido llevado a cabo en la práctica con medicamentos como el Inotersén o el Patisarán. El problema de disminuir los niveles de transcripción del PMP22 es desencadenar el desarrollo de una HNPP si dichos niveles bajan del 33%. Otro de las limitaciones de esta posible terapia es que la expresión del gen se da en el interior de las células de Schwann, por lo que los medicamentos deben penetrar en el interior de estas. Para ello, los siRNA de PMP22 se han conjugado con escualeno para formar nanopartículas, ayudando a alargar la vida media de los RNA y neutralizar la naturaleza hidrofílica de los mismos.
Dicho método ya se ha utilizado anteriormente con éxito en la clínica en cáncer de próstata y tiroides, pudiendo ser una buena oportunidad. La administración directa de siRNA desnudo aún no se ha utilizado en la clínica, aunque, al poseer una vida media muy corta, se podría realizar una administración regular y así conseguir un control más fino sobre el porcentaje de supresión de PMP22, minorizando los efectos adversos.
LA EDICIÓN GÉNICA LLEGA A LA ENFERMEDAD DE CHARCOT-MARIE-TOOTH
Otro de los avances más importantes en el campo de la neuropatía hereditaria ha sido la publicación del primer estudio clínico en el que utilizaron la técnica de edición génica CRISPR-Cas9 para tratar la amiloidosis transtiretin hereditaria (hATTR). Esta patología se considera letal si no es tratada, ya que produce una afectación multiorgánica, entre los que se encuentran el corazón y los nervios periféricos. De momento, la estrategia terapéutica existente consiste en disminuir los niveles de TTR totales para prevenir la acumulación de amiloide, utilizándose los ya mencionados Inotersén y Patisirán. Dichos medicamentos necesitan ser administrados por vía intravenosa de manera semanal en el caso del Inotersén y trisemanal en el caso del Patisirán.
La mayor parte del TTR producido en el organismo proviene del hígado, por lo que una de las mayores esperanzas en el tratamiento de esta patología podría ser la corrección a nivel somático de este error genético, para poder prescindir así del tratamiento crónico. Para ello, una de las herramientas más útiles podría ser el uso de la edición génica mediante CRISPR-Cas9, eliminando el gen TTR a nivel hepático. Esta idea ya se ha llevado a cabo en un reciente estudio en pacientes afectos de polineuropatías y ATTR, a los que se les administró vía intravenosa unas nanopartículas de mRNA proteico de Cas9, y una hebra simple de RNA como guía hacia el gen TTR, consiguiendo una reducción de dosis-dependiente de TTR en un 87%. En el caso de que LLEGARA UTILIZARSE EN LA CLÍNICA, SERÍA UNA DE LAS PRIMERAS APLICACIONES DE LA EDICIÓN GÉNICA mediante CRISPR-Cas9 para el tratamiento de enfermedades genéticas fatales. Además, este tratamiento sería mucho más económico que el actual, y podría llevarse a cabo en una única dosis.
SPTLC1: MISMO GEN, DIFERENTES PATOLOGÍAS
El subgrupo más común englobado dentro de las neuropatías sensoriales hereditarias son las neuropatías sensoriales hereditarias de tipo 1, que se presentan como una disparidad de las fibras nerviosas pequeñas longitud-dependientes, unido a una marcada pérdida auditiva, severos ataques de dolor, ulceración de la piel e infecciones.
Dicha patología sigue un patrón de herencia autosómico dominante, y suele estar causada por variantes de tipo missense en el gen SPTLC1, encargado de producir una subunidad de la enzima serinapalmitoil transferasa (SPT). Esta enzima lleva a cabo el paso inicial y limitante en la síntesis de novo de esfingolípidos. Las variantes ocurridas en el gen SPTLC1 hacen que la especificidad de la enzima SPT baje, utilizando como sustratos L-alanina y L-glicina en lugar de L-serina, dando lugar a la producción de deoxiesfingolípidos, compuestos tóxicos para los nervios sensitivos.
Sin embargo, recientemente se ha comprobado que los pacientes afectos de esclerosis lateral amiotrófica también presentan variantes de tipo missense en el gen SPTLC1. La diferencia con las variantes missense que provocan CMT está en que éstas provocan un aumento en la actividad de la enzima, dando lugar a una acumulación de metabolitos provenientes de su ruta metabólica habitual, diferentes a los deoxiesfingolípidos producidos en la HSN1.
AÚN QUEDA MUCHO CAMINO POR RECORRER
Una proporción significativa de pacientes con neuropatías hereditarias siguen sin estar diagnosticados, a pesar de la detección de todas las variantes genéticas conocidas. Siempre se ha asumido que dichos pacientes poseían variantes genéticas no detectadas o poco comunes. Sin embargo, el descubrimiento de la expansión CANVAS y la variante recesiva en SORD nos hace pensar que aún existen variantes en genes comunes pero que aún no hemos logrado detectar.
Quizá la mayor relevancia para pacientes y médicos viene dada por la aparición de nuevas terapias para las neuropatías hereditarias, desde medicamentos con moléculas pequeñas como el silenciamiento y la edición génica para el CMT1A y hATTR.
Jose Manuel Rubio Gómez. Graduado en Farmacia y Analista Genético en Lorgen GP
Bibliografía:
