AUTISMO: ¿QUÉ SABEMOS HOY EN DÍA?
El trastorno de Espectro Autista (TEA) es un desorden del neurodesarrollo prevalente y complejo en la población con una importante base genética. A pesar de su rápido aumento de incidencia, poco se sabe de la etiología, factores de riesgo y la progresión de este desorden. Con los avances logrados durante las ultimas décadas en la genética, se ha podido identificar multitud de genes que se pueden asociar a un elevado riesgo de desarrollar TEA.
INTRODUCCIÓN
El trastorno de espectro autista es un grupo de desordenes del desarrollo temprano, caracterizado por un déficit de comunicación social y la presencia de comportamientos repetitivos. A lo largo de los últimos 80 años, el estudio de los criterios diagnósticos, los factores de riesgo, posibles tratamientos y las implicaciones sociales del TEA ha suscitado la preocupación de neurocientíficos y clínicos. Debido a la complejidad, gravedad y solapamiento de características del espectro autista, su diagnostico se basa en un examen exhaustivo de la historia clínica de los paciente, exploraciones físicas y neurológicas, exámenes psiquiátricos y multitud de pruebas auxiliares.
La evolución y actualización del diagnóstico de autismo durante las ultimas décadas ha permitido detectar un aumento constante de la prevalencia de autismo a nivel mundial, según datos de la Organización del autismo y discapacidades del desarrollo (ADDM por sus siglas en inglés) se estima que más de 70 millones de personas sufren o han sufrido de alguna forma de autismo a lo largo de su vida, destacando además una mayor prevalencia de TEA en hombres que en mujeres, sugiriendo que factores hormonales y genéticos dependientes del sexo tienen un papel en el desarrollo y progresión del autismo.
Los datos epidemiológicos y moleculares que se han recogido hasta la fecha sugieren que el autismo es resultado de una compleja interacción de factores genéticos, inmunológicos y ambientales. A nivel genético, la compleja combinación de raras variantes deletéreas con alelos de bajo riesgo ha permitido identificar aproximadamente entre 600 y 1200 genes asociados con autismo. Dentro de las causas genéticas, se ha detectado que el 5% de los casos se deben a variaciones puntuales (SNPs) en genes como NLGN3, NLGN4, NRXN1, MECP2, SHANK3, FMR1, TSC1/2 y UBE3A, mientras que un 10% de los casos se puede deber a variaciones en el número de copias (CNVs), incluyendo duplicaciones cromosómicas, macro y microdeleciones, inversiones o traslocaciones de diferentes regiones cromosómicas. Además, variaciones en regiones intrónicas e intergénicas son consideradas como un tercer tipo de variación asociado al autismo.
Mecanismos neurobiológicos de tea
Debido a la complejidad de los distintos factores implicados en el desarrollo y progresión del TEA, se han sugerido numerosas variaciones genéticas para concretar las bases moleculares del mismo. En los últimos años, se ha estudiado las implicaciones en el autismo de genes relacionados con los mecanismos de regulación de los procesos de transcripción y traducción del DNA, genes implicados en la regulación de los procesos sinápticos, genes asociados a la regulación epigenética y por último genes implicados en la respuesta inmune e inflamatoria.
Desregulación de la transcripción y la traducción
La actividad neuronal regula de manera dinámica la transcripción y la traducción, alteraciones en genes como MTOR, RAS o MAPK, que actúan como reguladores de estos procesos puede llevar a la síntesis anómala de proteínas que pueden alterar la química sináptica y la plasticidad de esta.
Dentro de la transcripción de mRNA, la alteración de genes reguladores como MeCEP2 o MEF2 se ha asociado al desarrollo de diferentes desordenes neurológicos que se pueden englobar dentro del espectro autista. De igual forma ocurra en el proceso de traducción, alteraciones en genes implicados en la regulación de este proceso como TSC1, TSC2 o el PTEN se han asociado a la aparición de diferentes fenotipos compatibles con autismo.
En resumen, la evidencia actual sugiere que existe una compleja relación entre las alteraciones en las rutas reguladores de transcripción y traducción que se puede asociar la fisiopatología del autismo. Ampliar estudios en comprender la relación entre trascripción y traducción, permitirá vincular las alteraciones moleculares y las complejas características fenotípicas de los pacientes TEA.
Alteración de la función sináptica
Un número creciente de genes que se han asociado con TEA parecen jugar un papel en la estructura sináptica, codificando para diversas proteínas estructurales, neurotransmisores, moléculas de adhesión. Cambios en los genes que codifican estas proteínas como la familia de genes SHANK, NLGNs, NRXNs o en genes que codifican para los canales de calcio y sodio como CACNA1c y SCN1A, pueden provocar alteraciones en las proteínas que modulan las características sinápticas pudiendo cambiar la estructura funcional de la actividad neuronal.
Estudios neuropatológicos han proporcionado evidencia de que la presencia de una morfología aberrante y una densidad anómala de las conexiones dendríticas se asocia con autismo. Asimismo, estudios postmortem de pacientes TEA demuestran un reducido desarrollo de conexiones sinápticas en determinadas zonas cerebrales asociadas a variaciones en algunos de los genes anteriormente mencionados, así como en otros como el gen MTOR.
Factores epigenéticos
Como se ha ido comentando anteriormente, el autismo es un trastorno que resulta de una compleja combinación de numerosos factores genéticos y ambientales. En este apartado también entra en juego la epigéntica y sus distintos mecanismos que regulan el comportamiento y manejo de la información genética.
Algunos de estos mecanismos implicados, como la metilación, la acetilación o la remodelación de la cromatina se han podido asociar al desarrollo de diferentes fenotipos englobados dentro del espectro autista.
La epigenética consiste en una red compleja de mecanismos que regulan la expresión de genes y aun a fecha de hoy la evidencia y los estudios relacionados con estos mecanismos no son suficientes para esclarecer su verdadero papel en el posible desarrollo de TEA.
Factores inmunológicos e inflamatorios
El mal funcionamiento del sistema inmune es uno de los factores de la interacción gen-ambiente que se puede atribuir al desarrollo de autismo. Respuestas inmunes anómalas pueden desencadenar rutas de señalización de procesos inflamatorios que pueden afectar el funcionamiento de las conexiones sinápticas e incluso su propia formación.
A nivel de sistema nervioso central y periférico el mal funcionamiento de componentes de la microglía, astrocitos y la aparición de niveles anómalos de determinadas citoquinas pueden provocar alteraciones del sistema vásculo-endotelial que alteren y dañen la permeabilidad de la barrera hemato-encefálica.
La desregulación de estos factores e incluso de los genes implicados en los complejos de histocompatibilidad, pueden desencadenar una serie de alteraciones que afectan el correcto funcionamiento las conexiones sinápticas del sistema nervioso central. Futuros estudios para comprender como funcionan los mecanismos implicaciones en la regulación de estos procesos, así como los genes que están implicados, puede ser un punto clave para un posible desarrollo de productos farmacológicos y el tratamiento de casos de autismo.
Conclusiones
En conclusión, el Trastorno del espectro autista es un complejo desorden de las capacidades comunicativas y sociales, que incluyo la aparición de comportamientos repetitivos y puede abarcar un gran abanico de síntomas adicionales. Todo se debe a una compleja interacción de factores genéticos, ambientales e inmunológicos. Debido a la combinación de síntomas y multitud de factores implicados, el diagnóstico puede ser tedioso y a veces ni siquiera concluyente. Gracias a los avances en secuenciación masiva y la identificación de multitud de genes con asociación al autismo, la realización de pruebas genéticas dirigidas a la totalidad de estos genes ofrece la posibilidad de dilucidar las posibles causas genéticas de este trastorno.
Alejandro Peñín López. Graduado en Biología y Analista Genético en Lorgen GP
Referencias
- Baranova J, Dragunas G, Botellho MCS, Ayub ALP, Bueno-Alves R, Alencar RR, Papaiz DD, Sogayar MC, Ulrich H, Correa RG. Autism Spectrum Disorder: Signaling Pathways and Prospective Therapeutic Targets. Cell Mol Neurobiol. 2021 May;41(4):619-649. doi: 10.1007/s10571-020-00882-7. Epub 2020 May 28. PMID: 32468442.
