¿CONOCES LA DIABETES MODY?
La conocida como diabetes MODY, por sus siglas en inglés Maturity-Onset Diabetes of the Young, engloba un grupo de trastornos heredables de diabetes mellitus de etiología no autoinmune que debuta en pacientes adolescentes o jóvenes adultos, representando al menos el 1-3% de todos los tipos de diabetes. Por norma general, siguen un patrón de herencia autosómico dominante, y se han identificado variantes patogénicas de novo asociadas.
La sospecha de MODY es compatible cuando el/la paciente:
- Presenta clínica compatible en edad inferior a 35 años.
- Presenta características poco comunes para diabetes mellitus tipo 1, como ausencia de autoanticuerpos frente a islotes pancreáticos, niveles mediables de péptido-C en estado de hiperglucemia, producción endógena de insulina pasados 3-5 años del debut de la enfermedad, bajo requerimiento de insulina y falta de cetoacidosis cuando se interrumpe el tratamiento con insulina.
- Presenta características poco comunes para diabetes mellitus tipo 2, como debut antes de los 45 años, falta de obesidad asociada y de acantosis nigricans (afección que causa zonas de piel oscura, gruesa y aterciopelada en los pliegues y arrugas del cuerpo), así como presencia de niveles altos de triglicéridos y normales o elevados de colesterol de alta densidad (HDL-C).
- Presenta historia familiar y/o personal de diabetes o hipoglucemia neonatales.
- Presenta historia familiar de diabetes con patrón de herencia autosómico dominante demostrado, pero que no concuerda con diabetes mellitus tipo 1 o 2.
ETIOLOGÍA DE LA DIABETES MODY: GENÉTICA
Con el paso de los años, numerosos genes se han ido postulando como candidatos para ser causales de MODY, pero hoy en día, cuatro de ellos han sido constatados como las causas más comunes de aparición de dicha enfermedad, presentando características clínicas específicas y que permiten diferenciar variantes en dichos genes entre sí (Tabla 1).
Aproximadamente el 20% de los casos de MODY se han atribuido a variantes patogénicas en otros diez genes: ABCC8, APPL1, BLK, CEL, INS, KCNJ11, EUROD1, PAX4 y PDX1; pero no se descarta que alguna de estas asociaciones sea incorrecta.
Tabla 1. Diabetes MODY: genes descritos y sus características clínicas asociadas
| Gen | % dentro de MODY | Características clínicas asociadas |
| GCK (MODY2) | 30 – 50% | · Generalmente asintomático, diagnóstico en ocasiones incidental
· Hiperglucemia estable o leve en ayunas tras nacer |
| HNF1A (MODY3) | 30 – 65% | · Hipoglucemia hiperinsulinémica transitoria neonatal (algunos pacientes)
· Secreción defectuosa de insulina de forma progresiva · Glucosuria renal · Prueba de tolerancia a glucosa como método de diagnóstico precoz |
| HNF1B* (MODY5) | < 5% | · Restricción de crecimiento intrauterino
· Anomalías renales (como quistes renales evidentes a nivel prenatal) · Hipomagnesemia e hiperuricemia, consecuencia de un funcionamiento renal defectuoso. · Hipoplasia pancreática · Anomalías del tracto urogenital |
| HNF4A (MODY1) | 5 – 10% | · Peso en el nacimiento >800g por encima de la media
· Hipoglucemia hiperinsulinémica transitoria neonatal (muy común) · Secreción defectuosa de insulina de forma progresiva |
* Se han encontrado variantes patogénicas en HNF1B de tipo SNV (Single Nucleotide Variant), así como deleciones intragénicas. Por otro lado, aproximadamente el 50% de las alteraciones genéticas en adultos con HNF1B-MODY se deben a una deleción heterocigota que comprende 1.2Mb de la citobanda 17q12, que incluye al menos siete genes entre los que se encuentra HNF1B.
INDENTIFICACIÓN DE LA CAUSA GENÉTICA DE MODY
Con el fin de determinar la causa genética específica de MODY en un determinado paciente, es necesario tener en cuenta:
- La historia médica. Información relevante sobre complicaciones en el parto u otros problemas médicos, así como indicios de enfermedad renal (por sospecha de HNF1B-MODY), entre otros, son importantes en el estudio de MODY.
- La historia familiar. Sería necesario el historial familiar de tres generaciones, en busca de parientes con diabetes mellitus u otros hallazgos relevantes. Historia familiar de parientes con enfermedad renal y/u otros con diabetes es importante en el diagnóstico de HNF1B-MODY.
- Realizar una examinación física. La obesidad, aunque no es un rasgo característico de MODY, puede ocurrir en determinados casos, lo que produce que MODY pueda desarrollarse junto con resistencia a insulina.
- Pruebas de laboratorio relacionadas con diabetes, entre las que destaca la medición de niveles de hemoglobina A1c (HbA1c), de glusosa basal, cuyos niveles disminuyen en GCK-MODY; y de proteína C reactiva (PCR) de alta sensibilidad, cuyos niveles disminuyen en HNF1A-MODY.
- Pruebas genéticas moleculares.
PRUEBAS MOLECULARES EN EL DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE MODY
Para casos en los que tanto a nivel fenotípico como de pruebas de laboratorio los resultados son consistentes con una o más causas genéticas, existen diferentes pruebas moleculares disponibles para determinar la causa genética específica de un determinado paciente.
- Análisis de un solo gen en serie
Secuenciación de los genes más relacionados con el desarrollo de MODY (GCK, HNF1A, HNF1B, HNF4A y CEL) en busca de variantes patogénicas y análisis de deleciones/duplicaciones que permitan detectar variantes en número de copias (CNVs).
Búsqueda de variantes patogénicas o inciertas en un listado de genes que incluye, además de los cinco genes mencionados anteriormente, otros de interés con el objetivo de identificar la causa genética de MODY. En muchas ocasiones, estos paneles customizados incluyen genes que no están asociados con MODY, pero sí con otros tipos de diabetes monogénicas.
- Array cromosómico de hibridación genómica comparativa (HGC)
Técnica considerada en el estudio de individuos con características fenotípicas distintivas que sugieren la presencia de una deleción contigua de genes, como la deleción heterocigota recurrente de la citobanda 17q12 y otra de mayor tamaño que también involucrase al gen HNF1B.
Análisis de regiones exónicas e intrónicas adyacentes en búsqueda de variantes del tipo puntual patogénicas y/o inciertas, así como CNVs en regiones exónicas. Es especialmente útil cuando el clínico no tiene información suficiente para dirigir el estudio genético a uno o más genes específicos.
EVALUACIÓN DEL RIESGO DE LOS FAMILIARES DE UN PROBANDO
Tabla 2. Evaluación del riesgo en miembros de la familia de un probando con diabetes MODY
| Parentesco (referente al probando) | Posibilidades clínicas y genéticas |
| Progenitores | · Alguno de ellos, o ambos, afecto y con genotipo heterocigoto para la variante patogénica o probablemente patogénica.
· Alguno de ellos, o ambos, con genotipo heterocigoto, pero aparentemente asintomático debido a penetrancia incompleta o expresividad variable. · Ninguno de ellos con genotipo heterocigoto debido a variantes de novo o mosaicismo parental en la línea germinal. |
| Hermanos/as | · Si un progenitor es afecto/heterocigoto: riesgo del 50% en hermanos/as de heredar la variante o estar en riesgo de padecer MODY.
· Si el probando presenta una variante patogénica no detectada en los progenitores: aprox. 1% de riesgo de recurrencia en hermanos/as por la posibilidad teórica de mosaicismo parental en la línea germinal. |
| Hijos/as | Posibilidad del 50% de heredar la variante patogénica o probablemente patogénica detectada en el probando. |
| Otro | Si un progenitor es heterocigoto para una variante patogénica relacionada con MODY, sus familiares pueden estar en riesgo. |
Para más información: Naylor, R., Knight Johnson, A., & del Gaudio, D. (2018). Maturity-Onset Diabetes of the Young Overview. In M. P. Adam (Eds.) et. al., GeneReviews®. University of Washington, Seattle.
Autor: Gonzalo Valentín Lancha, graduado en Bioquímica. Analista Genético en Lorgen GP
