COVID-19 ¿EN QUÉ ESTADO SE ENCUENTRA LA BÚSQUEDA DE BIOMARCADORES?

Desde que en diciembre de 2019 se empezase a esbozar la pandemia producida por el COVID-19, encuadrada como una patología respiratoria severa (SARS-CoV-2), ha sido incesante la búsqueda de biomarcadores que nos permitan anticiparnos y establezcan una clasificación más exhaustiva de los pacientes. Aún hoy en día, no se ha implementado el uso de biomarcadores moleculares a la práctica clínica de rutina; donde los principales esfuerzos se focalizaron en el papel del dímero D. El papel de otros marcadores como el factor humano XII de activación, factor von Willebran o la histona H3, se han señalado como participantes en la inflamación pulmonar o inmunotrombosis en los pacientes severos de esta enfermedad. Sin embargo, si es cierto que hemos conseguido conocer un mejor manejo de la enfermedad e identificar una mayor cantidad de manifestaciones clínicas como dolor de cabeza, mialgia, congestión, diarrea, entre otras. De la misma forma, conocemos mejor el genoma vírico especialmente las mutaciones que se producen en la región del dominio de unión al receptor (RCB) de la espícula (spike o proteína).

Biomarcadores en el COVID-19. Marcadores clínicos clásicos

El uso de marcadores no invasivos y universalmente reproducibles para el manejo del COVID-19 ha evolucionado mucho durante estos últimos años, desde que se desencadenó la pandemia. Se ha destacado que los marcadores proteína C reactiva (CRP), dímero D, lactato deshidrogenasa (LDH) y los niveles leucocitarios, son los más significativos para diferenciar supervivencia global, especialmente en aquellos pacientes que se incluyen en el síndrome post-COVID 19. Sin embargo, el papel de marcadores como la creatinina, ferritina, interleuquinas 6 y 10 (IL6/10), péptido natriurético cerebral, TNF- Alpha o fibrinógeno; se ha destacado como relevante sólo en algunos casos. Clásicamente el papel de las citoquinas y las quimioquinas se ha asociado a una mayor severidad y peor evolución del COVID-19 durante toda esta pandemia. Sin embargo, ninguno de ellos se ha establecido definitivamente en las rutinas clínicas de screening de esta enfermedad.

Marcadores clásicos como la albúmina y el fibrinógeno se marcaron como unos buenos biomarcadores para predecir severidad y evolución clínica en pacientes son síndrome coronario agudo. Otros como la procalcitonina, que es un marcador detectado en sangre para determinar infección bacteriana y progresión de la enfermedad, se vio también alterada en la cascada inflamatoria derivada de la tormenta de citoquinas en pacientes de COVID-19. De tal forma, que se propuso como un marcador de mala progresión en pacientes de COVID-19 al encontrarse sobre expresado.

La vitamina D y la severidad de la patología COVID-19 también ha sido analizada, aunque no hay aún resultados concluyentes universales. De hecho, algunos estudios observacionales, destacaron una asociación de los niveles bajos de 25(OH)D (25 hidroxi vitamina D) con un mayor riesgo de COVID-19 grave. Por lo que se ha propuesto la posibilidad de un posible papel terapéutico de la vitamina D en estudios de intervención bien diseñados. El principal papel que tiene la vitamina D en la modulación del sistema inmunológico, es lo que ha otorgado ese posible papel beneficioso en la prevención de la tormenta de citoquinas de los pacientes graves afectados con COVID-19.

Proteínas y mutaciones relevantes del SARS-CoV-2

En relación con marcadores específicos en esta patología, se ha destacado el papel de varias proteínas como la ACE2 (enzima humana convertidora de angiotensina 2 o también conocida como receptor de ACE2). Esta proteína actúa como receptor sirviendo de punto de entrada del COVID-19 a la célula, infectando una gran amplitud de subtipos celulares humanos. Su estructura está principalmente localizada en un dominio extracelular, aunque tiene un dominio transmembrana importante. A nivel celular, como hemos indicado anteriormente, posee una amplia distribución, destacando su localización en neumocitos tipo 2. En estas células alveolares, se encuentra una mayor distribución de esta proteína, y, por tanto, influyen en el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono. Al ser una proteína que directamente interfería con la espícula del virus y estaba principalmente localizada a nivel pulmonar, ha sido y sigue siendo una de las mayores apuestas como biomarcador predictivo.

Sabemos que la proteína S del SARS-CoV-2 juega un papel en la infección viral, siendo los dominios S1 y S2 relevantes para la unión al receptor y fusión de membrana. Al igual que otros virus SARS-CoV-2, la espícula se une a la enzima huma convertidora de angiotensina 2 para entrar dentro de la célula. De hecho, la capacidad infectiva y transmisiva es mayor en SARS-CoV-2 debido a las mutaciones de la región RBD de la proteína S. Como todos conocemos, la caracterización de estas mutaciones es lo que nos ha servido para nombrar a las distintas variantes/cepas como por ejemplo: Alpha (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gamma (P.1), Delta (B.1.617.2) y Omicron (B.1.1.529); entre otras. Todas ellas, excepto la Delta comparten un comportamiento similar, que hace que se aumente la afinidad de la proteína Spike por los receptores ACE2.

Marcadores de citometría

En la patología de COVID-19 la caracterización celular de las poblaciones inmunológicas ha sido clave para intentar encontrar una marca en aquellos pacientes que desencadenaban un proceso inflamatorio agudo. Esta metodología nos permite marcar las células con sondas excitables, de tal forma que al acoplar sistemas de lectura de esas sondas podamos identificar antígenos celulares tanto en superficie como intracelulares.

Así, se ha comprobado que una disminución en el recuento de células T, específicamente de células T CD8+ (Tc), junto con una sobre-activación de células T (representado por la sobreexpresión de CD38 en células T CD4+ y CD8+) tuvo un papel pronóstico sustancial en la predicción de la gravedad y la mortalidad entre los pacientes con COVID-19. Estos hallazgos pueden proporcionar una herramienta preliminar para que los médicos identifiquen a los pacientes de alto riesgo que requieren un control más exhaustivo, una terapia de apoyo personalizada o bien una priorización en ingresos hospitalarios en UCI.

Otros estudios, sin embargo señalan que el análisis del porcentaje de linfocitos CD4+ y la saturación de oxígeno se asociaron con la mortalidad en pacientes con COVID-19 grave. Además, de que la relación CD16+/CD56+ en las muestras obtenidas el día de la muerte se asocia con la mortalidad en estos pacientes. Por lo que señalan estas poblaciones inmunológicas como biomarcadores que puedan guiarnos al mejor pronóstico del paciente, especialmente en aquellos pacientes que se engloben dentro del grupo más severo/ agresivo.

Nuevas expectativas

Algunas de ellas, se están basando en estudios de proteoma (análisis global del conjunto total de las proteínas) de poblaciones plaquetarias. Destacando dos principales poblaciones en pacientes con COVID-19 que pueden ser una marca en aquellos pacientes con un mayor riesgo a trombosis.

También se están planteando ensayos de biosensores, que combinen el análisis de algunos de los marcadores clínicos más destacados (como dímero-D, LDH, IL6); celulares (recuento linfocitario) y proteicos (ACE2); así como niveles de IgG y IgM; que puedan integrar un algoritmo de riesgo de la enfermedad en muestras de sangre y saliva. De hecho, en 2022 Vásquez V y colaboradores propusieron el primer inmunosensor electroquímico basado en la proteína ACE 2.

Como vemos, se han realizado grandes avances durante estos años, aunque aún nos queda seguir investigando para poder encontrar un buen/os biomarcador/es universales del COVID-19.

 

 

 

María Jesús Álvarez Cubero. Profesora Titular UGR e Investigadora Centro de Genómica e Investigación Genyo (Granada).

 

Referencias:

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