LAS ENZIMAS ANTIOXIDANTES Y LA EXPOSICIÓN AMBIENTAL COMO BIOMARCADORES DE RIESGO Y AGRESIVIDAD DE CÁNCER DE VEJIGA
El cáncer de vejiga es uno de los diez tumores más prevalentes del mundo, sin embargo, no existen actualmente marcadores moleculares disponibles para el manejo y seguimiento del mismo. Siendo uno de los tumores más complejos en manejo y seguimiento clínico, actualmente sólo existen técnicas clínicas diagnósticas como la citoscopia y estudios de biopsias. Se considera una enfermedad compleja donde muchos factores de riesgo se ven implicados como son la edad, sexo, factores genéticos y factores de exposición químico/ambiental. Se conoce que la incidencia aumenta con la edad, encontrándose sus tasas más frecuentes en edades de 50-70 años. El hábito tabáquico se ha destacado como uno de los factores que aumenta el riesgo de este y otros tumores ya que pueden producir daños en el ADN. De hecho, el National Toxicology Program’s 14th Report on Carcinogens (14º informe sobre carcinógenos del Programa Nacional de Toxicología) ha reportado una lista de sustancias consideradas como carcinógenos con un potencial efecto sobre la salud de los seres humanos. Destacando que no sólo la exposición a estas sustancias está directamente relacionada con el desarrollo del cáncer, sino también la cantidad, duración de la exposición y los antecedentes genéticos de esa persona. Entre los carcinógenos que se incluyen en la lista destacamos el arsénico, asbesto, cadmio, exposición pasiva al humo del tabaco, formaldehído, polvo de madera, hollín, entre otros. Una detección temprana de este tumor mejoraría la calidad de vida del paciente y disminuiría o eliminaría totalmente detecciones con técnicas invasivas.
Carcinógenos ambientales
La IARC (International Agency of Research on Cancer) ha clasificado recientemente la contaminación atmosférica como una mezcla de múltiples contaminantes potencialmente cancerígenos. Hay suficientes datos que prueban el papel de algunas sustancias presentes en el medio ambiente con la producción de varios tipos de cáncer. Los más importantes son los de pulmón, vejiga urinaria y piel, junto con el mesotelioma (cáncer de las células del mesotelio, la membrana que recubre las cavidades torácica, abdominal y pericárdica), las leucemias y los linfomas.
Destacamos casos conocidos como la exposición a hidrocarburos policíclicos aromáticos (PAH) y las aminas aromáticas, en su mayoría por el tabaco o por exposiciones laborales, que se han asociado estrechamente a la carcinogénesis del cáncer de vejiga. El benzoapireno (BaP) y el naftaleno (NPh), son el ejemplo de hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP) ampliamente distribuidos en el medio ambiente con inducción de efectos tóxicos. El BaP es uno de los componentes más estudiados del humo del tabaco, siendo muy conocidas las propiedades mutagénicas y carcinogénicas. El BaP también se ha comprobado que altera la esteroidogénesis y por eso englobado como disruptor endocrino. El bisfenol A (BPA) y el etil parabeno (EPB) son químicos conocidos como disruptores endocrinos usados en plastificantes y productos de cuidado personal, que se han reportado como inductores de cáncer en órganos reproductores.
El papel de las enzimas detoxificantes en cáncer de vejiga
Existen múltiples enzimas involucradas en el metabolismo y degradación de estas sustancias procancerígenas. Estas enzimas son altamente polimórficas en humanos, pudiendo incluir en este grupo familias de la Glutation-S- Transferasa (GST), N-acetil transferasa (NAT), sulfotransferasas y citocromo P450. Así, la elevada variedad genética interindividual en estas enzimas puede ser clave en la susceptibilidad de desarrollar cáncer. Al grupo de estas enzimas que se encargan de la detoxificación y el metabolismo se les conoce como enzimas xenobióticas. La mayor parte de ellas forman parte de defensas antioxidantes celulares contra moléculas altamente reactivas generadas a partir de exposiciones ambientales. Además, algunas de ellos (por ejemplo, Superóxido dismutasa, Catalasa y Xantina oxidoreductasa) han sido recientemente informados como marcadores pronósticos prometedores de pulmón, vejiga, ovario y cáncer de colon.
Otras enzimas como la NAT, son claves en el papel de la biotransformación de fase II que están involucrados en la desintoxicación de xenobióticos que contienen aminas aromáticas. O bien, enzimas como la paraoxonasa (PON1), que se han observado con valores séricos disminuidos en el cáncer de vejiga.
El papel de los miARNs en el cáncer de vejiga
La desregulación de los miARNs se ha reportado previamente en la sangre, muestras de orina y tejido tanto en tumores de vejiga tipo músculo invasivo como no invasivo. El aumento de determinados oncomiRs como son miR-141b, miR-200s y miR-205, se ha observado en tejidos de cáncer vesical, muestras de sangre periférica y de orina de este tumor. Los miARNs urinarios se han propuestos como biomarcadores prometedores para el diagnóstico de este tumor. De hecho, la Organización Mundial de la Salud (OMS) muestra una regulación positiva de miR-126-3p en plasma de extravesículas y orina, en comparación con los pacientes control.
Papel prometedor de marcadores moleculares en cáncer de vejiga
Este estudio ha evaluado por primera vez la relación entre el cáncer de vejiga y los SNPs (polimorfismo de nucleótido único) que afectan a las enzimas xenobióticas y señalización hormonal. Así como el papel de los miARNs en relación con exposiciones químicas y niveles urinarios de contaminantes orgánicos. Así, encontramos que los SNPs de los genes CYP17A1 (rs743572), CAT (rs1001179) y SOD1 (rs10432782) se asociaron significativamente con el riesgo de este tumor; siendo futuros biomarcadores prometedores del mismo. En este estudio, medimos en orina los niveles de contaminantes orgánicos (HAP y disruptores endocrinos) en una submuestra de nuestra población y encontramos niveles significativamente mayores de BaP y BPA en estos pacientes en comparación con los controles. Así, ambos (BaP y BPA) parecen ser biomarcadores prometedores de exposición y riesgo del cáncer de vejiga; bien por sí solos o bien en combinación con marcadores genéticos (especialmente CYP17A1 (rs743572) y PON1 (rs662)). Lo que hace recalcar que la exposición ambiental a este tipo de tóxicos es un factor de riesgo en el cáncer de vejiga. En relación con los miARNs; mirR-93-5p, miR193b y miR-27a; parecen ser biomarcadores moleculares prometedores. Así, sugerimos que la combinación de factores de riesgo genéticos y químicos involucrados en el desarrollo del cáncer de vejiga puede contribuir a una mejor comprensión del desarrollo de y agresividad de este tumor.
Todos estos datos abren un nuevo escenario sobre el uso de biomarcadores no invasivos para la estratificación de este tumor en relación agresividad, que es sumamente urgente en la clínica actual como posibles biomarcadores de biopsia líquida en el marco de la medicina personalizada.
Bibliografía
- Genetic variants of antioxidant enzymes and environmental exposures as molecular biomarkers associated with the risk and aggressiveness of bladder cancer. D. Martin-Way, I Puche-Sanz, JM Cozar, et al. Science of the Total Environment 843 (2022).
- Sustancias en el ambiente que causan cáncer. HIH. https://www.cancer.gov/espanol/cancer/causas-prevencion/riesgo/sustancias
- Expresión del receptor de esteroides y xenobióticos (SXR) y del gen de multirresistencia drogas (MDR1) y de los polimorfismos de las enzimas GSTs, SULTs y CYP en tumores vesicales profundos, análisis de su expresión y correlación con otros factores pronósticos. Rioja Zuazu J., Bandrés Elizalde E., Rosell Costa D., et al. Actas Urol Esp vol.31 no.10. nov./dic. 2007.
- Código Europeo Contra El Cáncer. https://cancer-code-europe.iarc.fr/index.php/es/doce-formas/contaminantes/587-cuales-son-los-principales-carcinogenos-quimicos-presentes-en-el-medio-ambiente-y-que-canceres-producen.
Autor: María Jesús Álvarez Cubero. Profesora Titular UGR e Investigadora Centro de Genómica e Investigación Genyo (Granada).
