MARCADORES GENÉTICOS EN EL MANEJO DEL MELANOMA MALIGNO

La principal importancia del melanoma reside básicamente en su gran aumento en países desarrollados en los últimos años, tasas que se relacionan con la mayor exposición a radiaciones solares (radiación UV continuada, intermitente o artificial). Es por ello, que la mayoría de los casos se localizan en la piel más expuesta a las radiaciones, como es la del tronco o extremidades, pero pudiendo aparecer en cualquier superficie o mucosas del cuerpo. Según datos de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), en España se diagnostican al año unos 6.179 casos nuevos de melanoma de piel; siendo una relación aproximada de 3:1 en mujeres con respecto a hombres.

Sabemos que uno de los factores que se incluye dentro del riesgo de padecer melanoma, son los factores genéticos, junto con la edad, sexo, coloración de la piel y cabello, así como la presencia de nevus/lunares.

Situación actual del melanoma

Se estima que del cinco al doce por ciento de todos los casos de cáncer de melanoma pertenecen a familias propensas al melanoma o a familias con grupos de cánceres múltiples relacionados con el melanoma. De hecho, un estudio del Grupo Español de Melanoma ha determinado que aproximadamente un 7% de los casos de melanoma tienen algún criterio de riesgo familiar. Existen una serie de genes que se estudian con personas con estas características, como son CDKN2A, CDK4 y M1CR (este último además relacionado con un aumento de riesgo en personas con mutaciones en CDKN2A).

Es, sin embargo, uno de los tumores con una mayor complejidad molecular, concentrando uno de los ejemplos de procesos oncológicos con una mayor proporción de mutaciones. Entre un 40-50% de los pacientes tienen en su melanoma mutación en BRAF y NRAS, siendo la más frecuente la mutación BRAF V600E, seguida de la BRAF V600K. Estas mutaciones pueden ser claves no solo como factor de riesgo, sino también como beneficio de terapia dirigida. Por ello, es sin lugar a duda relevante el estudio de la presencia o ausencia de mutaciones en BRAF.

De hecho, las guías recomiendan pruebas de mutación BRAF V600 y NRAS en especímenes tumorales para melanoma en estadio III/IV resecable o no resecable. Sin embargo, la heterogeneidad intratumoral es una característica biológica bien establecida de las neoplasias malignas humanas, incluido el melanoma, que afecta la capacidad de predicción de las pruebas de mutación de tejido BRAF/NRAS.

Los marcadores actuales

Podemos encontrar ante un estudio de melanoma, tanto marcadores genéticos como marcadores de anatomía patológica. Dentro de este último grupo encontramos: I) Espesor de Breslow: mide la capacidad de invasión en milímetros; II) Ulceración; III) Satelitosis microscópicas: correlacionados con un peor pronóstico. Pudiendo a veces, encontrarse otros datos de clasificación adicionales como los niveles de invasión de Clark o el índice mitótico.

Con respecto a los marcadores moleculares, anteriormente hemos indicado una serie de genes con una determinada relevancia en este tumor, sin embargo, puede formar parte también otros alelos con una penetrancia alta o intermedia presentes en los genes POT1, BAP1, TERT, ACD, TERF2IP, MITF y ATM. E incluso genes adicionales, como GOLM1, EBF3, POLE y NEK11, se han relacionado recientemente con la susceptibilidad al melanoma, pero aún no se incluyen en las pruebas genéticas clínicas debido a la falta de estimaciones de riesgo.

Se han identificado también mediante secuenciación genética mutaciones BRAF oncogénicas en más del 50 % de los tumores de melanoma. Las mutaciones BRAF oncogénicas adquiridas dan como resultado la activación constitutiva de la vía BRAF→MEK→ERK (MAPK), que es necesaria para el crecimiento y la progresión del melanoma. Esto ha hecho, que se hayan identificado varios inhibidores de BRAF y MEK aprobados por la FDA para su uso como tratamiento del melanoma metastásico irresecable.

Medicina personalizada en melanoma

La investigación en la búsqueda de biomarcadores para el seguimiento y ofrecimiento de terapias dirigidas más beneficiosas para cada paciente está en auge. De hecho, la identificación de nuevas dianas y mecanismos que impulsen a la resistencia de medicamentos en el melanoma representa una necesidad médica. Estudios recientes de RNA-seq, han identificado nuevas dianas y mecanismos que impulsan la resistencia a los inhibidores de la vía MAPK dirigidos a BRAF y MAPK quinasa (MEK) en células de melanoma mutantes BRAF. Se destacan en este estudio nuevos marcadores asociados a resistencia a fármacos como son la sobre expresión asociada a peor pronóstico en los genes CDK14, FLNC, INHBA, KRT8, LAMA5, OLFML2A, RFTN1, SPEG, STC2 y TGM2. O genes asociados a una mejor supervivencia, como son CAPN3, FMN1, GPR37, S100A1 y SDC3.

En el campo de la inmunoterapia, se está también avanzando para poder ofrecer la estrategia más eficaz. Se ha analizado el papel de los “IMMUNETS” como redes de corregulación génica con cinco tipos clave de células inmunitarias con aplicación para analizar la respuesta de nivolumab en pacientes de melanoma avanzado. De este estudio se destacan a los genes CIITA (complejo mayor de histocompatibilidad clase II) y IKZF3 (proteína de dedo de zinc 3 IKAROS) como candidatos de biomarcadores pronóstico más eficaces. Además, los genes regulados en las células NK, dendríticas y B son los discriminadores más destacados de la respuesta a nivolumab en pacientes que habían progresado previamente en otra terapia derivada de inmunoterapia (ICIs, immune checkpoint inhibitors).

Sin embargo, se sigue investigando en este campo y se ha señalado el posible papel de los miARNs que se dirigen a la secuencia codificante del receptor y ligando de muerte celular programada 1 (CD274/PD-L1) con relevancia pronóstica y también con potencial para el desarrollo de nuevas terapias basadas en miARNs.

Vemos, que gran cantidad de las pruebas actuales conllevan el análisis de una parte del tejido tumoral afectado, pero se están intentando encontrar biomarcadores no invasivos para la caracterización del melanoma. Es aquí, donde las estrategias de la biopsia líquida abren una gran puerta de posibilidades, permitiendo detectar trazas derivadas del tumor primario y/o metastásico, intentando sobrepasar la heterogeneidad tumoral mediante el análisis de moléculas como el ADN circulante. En particular, varios estudios realizados en pacientes con melanoma metastásico han destacado la utilidad de la biopsia líquida en la detección y seguimiento de mutaciones BRAF/NRAS mediante el uso de diferentes tecnologías. De hecho, estudios recientes han destacado a las vesículas extracelulares como herramientas que mejoran el diagnóstico y tratamiento del melanoma.

 

Autor. María Jesús Alvarez Cubero. Profesora Titular UGR e Investigadora Centro de Genómica e Investigación Genyo (Granada).

 

Referencias

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SEOM. ¿A cuántas personas afecta? ¿Hay forma de prevenirlo?

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