LA GENÉTICA: UNA POTENTE HERRAMIENTA PARA EL DIAGNÓSTICO PRECOZ DEL CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO
Según el informe “Las cifras del cáncer en España 2022” elaborado y publicado por la SEOM (Sociedad Española de Oncología Médica” en colaboración con la REDECAN (Red Española de Registros de Cáncer), el número de casos de cáncer diagnosticados en 2022 en España llegará a los 280.100. De todos ellos, el cáncer colorrectal será el tumor más frecuente con 43.370 nuevos casos –26.862 en varones y 16.508 en mujeres–. Cuando lo desglosamos por sexos, es superado por el de próstata en varones –30.884 casos– y el de mama en mujeres –34.750 casos–. Además, es una causa muy importante de muerte, ya que en el año 2020 fue la segunda causa de muerte por tumores (15.125 muertes), tan sólo por detrás del cáncer de pulmón (21.918 muertes).
El factor pronóstico más relevante para orientar sobre la supervivencia del cáncer colorrectal es el estadio, por lo que los programas de detección precoz son esenciales para detectar y tratar las lesiones premalignas antes de que se desarrolle el tumor, y también para que el diagnóstico del tumor se realice en estadios precoces. La supervivencia a los cinco años de los pacientes con cáncer de colon en estadios precoces supera el 90%, mientras que en estadios más avanzados se sitúa en torno al 50-70%.
Genética del Cáncer
El cáncer es una enfermedad genética, es decir, está causado por mutaciones (modificaciones de la secuencia genética) en los genes clave que controlan el normal crecimiento y división de las células.
El ADN es la molécula responsable de almacenar el código genético, en el que están los genes. Los genes llevan las instrucciones para producir proteínas, que son las moléculas que realizan la mayoría del trabajo en las células. Los genes afectados en el cáncer pueden tener diferentes funciones como controlar la división celular, reparar el daño en el código genético o controlar la muerte celular programada.
Hay diferentes clases de mutaciones en el ADN. El código genético es una secuencia de 4 tipos de moléculas conocidas como nucleótidos (A, C, G y T). Algunos cambios afectan solo a un nucleótido. Así, un nucleótido puede reemplazarse por otro o puede faltar por completo. Otros cambios comprenden tramos más grandes de ADN y pueden incluir reordenaciones, eliminaciones o duplicaciones de tramos largos de ADN. En ocasiones, la alteración genética no precisa estar en la propia secuencia de ADN, lo que se conoce como epigenética (hablaremos en futuros posts de la epigenética del cáncer). Así, la adición o eliminación de marcas químicas, como la metilación del ADN puede influir en la expresión de un determinado gen.
En la mayoría de los casos, los cambios genéticos causantes de cáncer se adquieren durante la vida de una persona, como resultado de errores en el código genético (ADN) que ocurren al dividirse las células o por exposición a sustancias carcinógenas que lo dañan, como ciertas sustancias químicas en el humo de tabaco, los rayos ultravioleta o determinados alimentos. Los cambios genéticos que ocurren después de la concepción se llaman cambios somáticos (o adquiridos), en los que la edad y los factores ambientales (alimentación, exposición al sol, sedentarismo, obesidad) juegan un papel fundamental.
En un porcentaje más pequeño de casos, los cambios genéticos que causan el cáncer pueden heredarse de los progenitores si los cambios están presentes en las células ligadas a la reproducción (óvulos y espermatozoides). Ese tipo de cambios, denominados germinales, se encuentran en cada una de las células del individuo. Así, hay personas que nacen con una predisposición a tener cáncer por ser portadores ya desde el nacimiento de una mutación en todas las células de su organismo. Esta situación se conoce como cáncer hereditario, y, en estos casos, el cáncer ocurre a edades más precoces, y suelen haber antecedentes de cáncer en algún familiar.
En general, las células cancerosas adquieren gran cantidad de cambios genéticos que las diferencia de las células normales. Estas mutaciones suelen ser específicas de cada órgano. Algunas de ellas son las responsables de la aparición del tumor, pero la mayoría ocurren a consecuencia del cáncer y de la división descontrolada. Así, conforme sigue creciendo el cáncer, ocurren cambios adicionales. Aun dentro del mismo tumor, las células cancerosas pueden tener cambios genéticos diferentes. El estudio de las alteraciones genéticas asociadas al cáncer (estudio somático) se utiliza hoy en día, para algunos cánceres, para valorar el pronóstico y la predicción de respuesta a determinados fármacos dirigidos contra dianas específicas del cáncer. Esta es la base de la personalización del tratamiento del cáncer.
Cáncer Colorrectal Hereditario
Cáncer Colorrectal HereditarioEntre un 5 y 10% de los casos el cáncer se produce por mutaciones heredadas que se transmiten de padres a hijos y de generación en generación, originando los llamados Síndromes de Cáncer Hereditario. En general, una mutación en un gen determinado aumenta el riesgo de aparición de más de un tumor, y es por esto que cada síndrome posee un espectro de distintos tumores, sobre los que se focaliza la prevención. La identificación de estos casos es enormemente importante para incrementar la tasa de diagnósticos precoces. Solo hay que recordar que el diagnóstico precoz del CCR puede conllevar tasas de curación de hasta el 90%, lo cual es similar a las tasas conseguidas mediante el cribado mamario. Dentro de los cuadros hereditarios que existen en CCR, se puede dividir a la población en pacientes con síndrome de Lynch —también llamado cáncer de colon hereditario no polipósico— y pacientes con síndrome polipósico, los cuales a su vez se subdividen en adenomatosos (Poliposis Adenomatosa Familiar) y no adenomatosos.
Cada uno de los distintos Síndromes de Cáncer Hereditario posee sus características propias de sospecha y de acuerdo a estos criterios clínicos diagnósticos se pueden realizar estudios genéticos que permitan encontrar la mutación responsable (en caso de que esté presente) de los casos de cáncer aparecidos en esa familia.
La confirmación de una mutación causal en un integrante de la familia, es aclaratoria de la causa del cáncer en los individuos afectados de esa familia que sean portadores de la mutación. Además, la mutación familiar puede ser buscada en quienes no han tenido aún ningún cáncer, para evaluar si son portadores y conocer mejor su riesgo de desarrollar la enfermedad.
La elección del “caso índice” (primer individuo a realizar el estudio genético en la familia) es de fundamental importancia para la correcta evaluación de todo el grupo familiar. Cuando en una familia se plantea realizar un estudio genético diagnóstico de un Síndrome de Cáncer Hereditario, es muy importante comenzar a buscar por algún individuo afectado con la enfermedad, ya que son los que más probabilidades tienen de ser portadores de la mutación familiar. Una vez hallada una mutación en un individuo, sus familiares en riesgo de haber heredado esta misma mutación, pueden confirmar su estado de portador, mediante un estudio genético mucho más simple y acotado que el inicial, que en general requiere de menos tiempo y es mucho más económico.
El proceso del diagnóstico genético de cáncer colorrectal hereditario requiere de un asesoramiento genético previo al estudio, un asesoramiento posterior al mismo y un seguimiento. Este proceso debe ser ofrecido por un equipo multidisciplinar de especialistas médicos, genetistas y psicólogos. Estas unidades se denominan Unidades de Cáncer Hereditario y cuentan con un equipo de especialistas formados en la comunicación de información médica y de riesgo genético, y en el asesoramiento a los individuos y familias sobre prevención y reducción del riesgo.
Las plataformas de análisis multi-gen en línea germinal con tecnología NGS plantean nuevos retos muy importantes como la realización de un asesoramiento pre-test que cubra los aspectos fundamentales del estudio y debe acompañarse de un consentimiento informado que lo refleje comprensiblemente; en ocasiones se pretenden resolver estas cuestiones tan importantes simplemente haciendo mención en el consentimiento a aspectos generales de la susceptibilidad hereditaria a cáncer. Cuestiones clave como la interpretación de resultados en genes de moderada penetrancia, o en genes de alta penetrancia no sospechados por el fenotipo familiar, aparte del número de variantes de significado desconocido que aumenta proporcionalmente, deberían ser comentadas y resueltas satisfactoriamente antes de realizar la prueba.
Lorgen tiene una dilatada experiencia en el diagnóstico de cáncer colorrectal hereditario mediante paneles de secuenciación masiva en el que se incluyen tanto los genes de alta penetrancia como otros de moderada o baja penetrancia. La importancia del diagnóstico en estos casos de cáncer tiene implicaciones en las estrategias preventivas como terapéuticas y no solo en el paciente afecto sino también para todos sus familiares de riesgo en los que este tipo de estudios contribuye a una reducción de la mortalidad gracias al diagnóstico precoz.
Autor: Dra. Carmen Entrala Bernal, Directora Técnica en Lorgen GP
Referencias
Sociedad Americana de Oncología Médica
Sociedad Española de Oncología Médica
